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研究者らが特定した、YAP1と呼ばれるタンパク質によって制御される経路は、通常は組織修復に関与している。がん細胞で活性化されると、細胞の増殖と遊走を促進する。また、高脂肪食はセラミドと呼ばれる脂肪分子の生成を通じて、この経路を活性化させる可能性が高いことも明らかになった。
研究者らによると、セラミドの産生を阻害する薬剤は、大腸がんと診断された患者の転移を予防する新たな方法となる可能性があるという。
「我々は、薬剤標的となり得る経路を発見しました。セラミドを生成する酵素の働きを阻害すれば、腫瘍細胞はこの再生プログラムを活性化できず、肝臓への転移もほとんど起こらなくなります」と、MIT幹細胞イニシアチブのディレクターであり、MIT生物学教授、MITコッホ統合がん研究所のメンバーでもあるオメル・イルマズ氏は述べています。
米国では、大腸がんは通常、がんが転移する前のステージ2または3で診断されます。しかし、手術が成功した後でも、これらの患者の最大3分の1は転移性疾患で再発します。
科学者たちは大腸がんの発症を促す多くの遺伝子変異を特定しているが、それらが大腸以外に転移する正確な原因は不明である。
「転移の遺伝的要因を探る研究は数多く行われてきましたが、成果は得られていません」とイルマズ氏は述べています。「転移細胞と原発腫瘍を区別する明確な変異シグネチャーは存在せず、これは転移が新たな変異ではなく、遺伝子のオンオフの変化によって主に引き起こされていることを示唆しています。」
本研究において、研究者らは大腸がん細胞の転移を可能にするエピジェネティックなプログラムを特定しようと試みた。
数種類の大腸がんのマウスモデルおよび大腸がん患者由来の腫瘍オルガノイドを用いて、転移性細胞に共通する重要な特徴として、YAP1プログラムの活性化が挙げられた。
腸内では、この修復反応は、通常は損傷後に腸壁を再構築するために短期間だけ出現する、胎児に似た希少な細胞型を介して行われる。YAP1は長年癌との関連が指摘されてきたが、今回の研究では、食事由来の脂質が腫瘍細胞をこの特定の再生状態に押し込み、その状態自体が転移を促進することが明らかになった。
「私たちが説明した再生プログラムは、一般的に腸管に重度の損傷や感染症が発生し、腸管の再生が必要な場合に観察されます。腫瘍細胞はこのプログラムを乗っ取り、転移の進行を促進しているのです」とゴスワミ氏は述べています。
この遺伝子群が活性化すると、がん細胞は元の腫瘍部位から分離し、体内の他の部位に転移しやすくなります。大腸がんの場合、最も一般的な転移部位は肝臓で、次いで肺です。
マウスを用いた研究では、研究者らは、高脂肪食を与えられたマウスの癌細胞は、健康的な食事を与えられたマウスよりもYAP1をより強く活性化させることを発見した。
研究者らによると、高脂肪食は、脂質の一種であるセラミドを生成する酵素の活性化を引き起こす。セラミドは、通常YAP1を不活性化させている分子ブレーキを解除し、YAP1が核内へ移動して標的遺伝子を活性化させることを可能にする。
研究者らは、YAP1、すなわちセラミド産生に関わる遺伝子を遺伝的に標的とすることで、マウスにおける大腸がんの肝臓への転移が著しく減少することを示した。
YAP1がヒトの転移にも関与しているかどうかを判断するため、研究者らは大腸がん患者のRNAシーケンスデータを解析した。その結果、YAP1は転移性癌細胞でより活性が高く、体格指数（BMI）が高い患者は、正常体重の患者よりもYAP1によって活性化される遺伝子の発現が高いことがわかった。これらの遺伝子の発現レベルが高い患者は、生存率も低かった。
「YAP1プログラムは肥満に特有のものではないと考えています。ただ、肥満になるとその活性が高まり、それが肥満が大腸がんの進行を促進することが知られている理由の一つかもしれません」とイルマズ氏は述べています。
https://news.mit.edu/2026/biologists-identify-cellular-pathway-allows-colorectal-cancer-metastasize-0924
https://news.mit.edu/sites/default/files/styles/news_article__image_gallery/public/images/202609/MIT-DietMetastasis-01-press_0.jpg
よう、デブっ
気分しだいでせめる