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同年にテレビドラマ『Sweet Season』（TBS）に出演。
テレビドラマ『GTO』（関西テレビ）の冬月あずさ役で人気を博す。ドラマも大ヒットとなった。
テレビドラマ『やまとなでしこ』（フジテレビ）でも30%越えを達成し、大ブレイクを果たした。
2001年2月21日、テレビドラマ『GTO』で共演した俳優の反町隆史と結婚。
翌22日に、反町が自身の公式サイトでファンに報告し、フジテレビのV3スタジオで、反町、松嶋2人揃って会見を開いた。
2人の人気は当時絶頂であり、21世紀最初のビッグカップル誕生と騒がれた。
連続テレビ小説と大河ドラマの両方でヒロインを務めるのは史上初（彼女以降、宮﨑あおい、井上真央、吉高由里子、有村架純が両方務めている）。
仕事は完璧にこなすも、無表情で機械的な家政婦を演じ、視聴率は平均視聴率25.2%、最高視聴率は日本のテレビドラマ史上歴代3位タイとなる40.0%という驚異の高視聴率を記録した。
このドラマは社会現象となり、困難な実社会で働く女性たちから共感と支持を集め、往年の「菜々子の神通力」を業界に改めて知らしめる結果となった
2001年2月21日ZEPP TOKYOでのライブ（国内最後のライブとなっている）を終えた後に結婚。
2月22日に、反町自身の公式サイトでファンに報告し、フジテレビのスタジオで反町、松嶋2人揃って会見を開いた
芸能界で嫌な部分たくさん見てきた人だろうにちょっと尊敬する
奇跡の50代
ガッキー世代までは顔もスタイルも綺麗で華々しかったのに
すごいや
とんねるずのみなさんのおかけでしたで
四つん這いにさせられセクハラされてたよね
芸能界の交友関係をひけらかしてたいした実績ないのに威張りちらす最近の若い役者嫌い
そういうカッコ悪い事しないで孤高に美しく佇んでる松嶋菜々子はカッコいい女優さん
橋本環奈とか森香澄とか全然そそられへんわ
足が長くて顔が小さい
ドラマの内容は…ものではあるが、松嶋菜々子の美貌を楽しむ作品と思えばそれはそれで問題なし
日本はチビばかりが人気
高身長女優の時代だった
こんな(50)過ぎはさすがにそこらにいないな
しかも出産子育てもしているんだろ
目尻のシワでさえ彼女のチャームポイントになってる気がする
ずっと憧れの人
身長も憧れる
堤真一が小さく見えたもんな
それでも175かそこらはあった筈だが
篠崎愛みたいなので高身長の女がいない
やまとなでしこかよ
救命病棟24時 10月からやるね